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币游国际脊髓电刺激治疗帕金森病步态障碍的研

发布时间 2020-08-15 11:54

  行走功能是人类的重要特征和日常生活的基础。神经系统疾病常常影响行走功能,预后也差。60%的神经科住院患者会出现步态障碍。步态障碍(步态迟缓和前冲步态)是帕金森病的典型症状。即便帕金森患者对药物反应良好,38.2%的患者仍然存在步态障碍。步态障碍是导致帕金森病患者摔倒最常见的原因,也导致这些患者日常生活能力下降的首要因素,占用了大量的医疗卫生资源,给社会带来沉重的负担。

  目前,帕金森病患者步态障碍尚无满意的治疗方法。药物和康复疗效欠佳;脑深部电刺激能够改善帕金森病步态障碍,但疗效有限,还存在颅脑手术的相关风险。近期,动物实验和临床研究发现脊髓电刺激能够改善帕金森病患者的步态障碍,且具有微创和程控参数可调节的优势,本文回顾相关文献,对脊髓电刺激治疗帕金森病患者步态障碍的作用机制、疗效及相关进展等进行综述。

  行走是人类或者动物与外界进行交流的基本运动功能。尽管它看似简单,其实是非常复杂的运动,需要整合神经系统信息,调动全身肌肉进行快速、连贯、协调的收缩和舒张才能够完成。与感觉系统一样,控制行走的运动系统是一个复杂的等级结构。它由简单、小型的神经组分按层级整合而成,大致可分为上位运动部分、神经传导通路和下位运动部分。上位运动部分主要包括大脑皮层、神经核团和小脑。

  大脑皮层整合外界环境的信息,发送运动指令到基底节、小脑和脑干核团进行加工、调整,最终形成运动计划交予神经传导通路。神经传导通路则包括基底节运动环路、锥体束和脊髓内节段性神经环路,负责传递和调节运动信息。下位运动部分包括髓内中间神经元和α运动神经元,是运动神经和感觉神经信息进出的“共同通路”。神经传导通路终点多是脊髓固有的中间神经元,然后再连接到α运动神经元。中间神经元之间存在错综复杂的神经网络联系,整合髓内躯体感觉、本体感觉和各种反射的神经反馈环路,协调脊髓多节段间的信息处理工作。

  这些神经网络使脊髓就能够加工、处理传入的神经信号。即便没有脊髓以上的信息输入,脊髓自身通过局部的神经环路就可以生成复杂的运动计划,如控制行走的中央模式发生器(central pattern generator,CPG)。行走功能究竟是由脑还是脊髓驱动的?这个问题一直存在争议,近期的研究发现脊髓和基底节核团构成的神经传导通路能够产生、维持节律性的步态。

  在低级层面上,感觉神经元与髓内运动神经元形成突触,即可完成简单的反射功能,并不需要高级神经中枢的参与。在高级层面上,脊髓中间神经元网络和中央模式发生器可以接受、整合外界环境的感觉反馈,协调多个运动肌群,形成脊髓内运动控制程序,即使在没有上位运动部分的指挥,也能够形成行走的节律、步态和姿势。大脑负责监控调节上述活动,并生成新的运动模式。

  帕金森病患者会出现皮层-基底节相关的神经环路异常同步化,这可能是导致步态障碍的原因。正常情况下,大脑皮层、基底节和小脑之间的存在复杂的正、负反馈回路,根据触觉、听觉、视觉等感觉反馈进行调节,持续更新输出信号,形成神经环路振荡,协调皮层运动程序的时序,从而产生正常步态。根据丘脑底核/苍白球外侧部的步态发生理论,丘脑底核和苍白球外侧部相互作用,产生低频同步化振荡节律。正常的大脑皮质-纹状体-丘脑底核-苍白球外侧部的神经元产生0.4~1.8Hz节律,而帕金森病患者脑基底节运动环路的异常振荡将产生的β节律(10~30Hz)。这些运动环路的异常振荡产生的病理性信号传递给脊髓,导致多个运动神经元的同步化发放,导致震颤、步态障碍和行动迟缓。

  帕金森病的神经系统退行性改变会破坏正常的神经环路振荡,阻碍脑功能区间的联动、降低信息整合能力。存在步态障碍症状的帕金森患者脑灰质萎缩、白质连接减少、功能连接退变,行走相关脑区的激活模式改变。目前,逆转神经系统退行性改变的可能性很少,纠正和重塑异常神经环路振荡的方法还有一定的可行性。左旋多巴胺药物和脑深部电刺激能够抑制这些运动环路的异常振荡,降低β节律,对应地改善震颤和行走功能。然而,这些方法的疗效仍不够理想,脑深部电刺激还存在1.2% ~15.2%并发症发生率和1.1%的死亡率。

  1967年,脊髓电刺激开始在临床上用于治疗神经病理性疼痛。20世纪70年代,脊髓电刺激被用于治疗运动障碍。脊髓电刺激主要是通过刺激位于脊髓后柱的厚髓鞘、粗神经纤维发挥神经调控作用。脊髓后柱主要收集触觉、本体感觉,再上传至丘脑和感觉皮层,是周围神经向中枢神经系统的传导信号的“高速公路”。该部位也因此被认为是调节中枢神经系统的理想途径,有望在此基础上建立微创、低损耗的新疗法,能够通过电流、光能或磁刺激去抑制、重塑高级中枢异常的神经环路振荡。

  脊髓电刺激通过上行的感觉系统调控脑的神经环路,减轻功能障碍,改善运动。脊髓电刺激调控脊髓背柱内神经传导束,增加皮质和丘脑信号输出,从而激活皮层-丘脑环路,抑制皮层-基底节的异常同步化。帕金森病患者在跳探戈舞时发现非对称性动作能够改善平衡和步态。该现象可能是脊髓背柱的厚髓鞘、粗感觉纤维传入的本体感觉反馈造成的。既然躯体运动的感觉反馈都能够影响脑-基底节环路,那么脊髓后柱电刺激对脑皮层提供的信号反馈会更强、更直接。

  这一假设在帕金森病动物模型的实验中得以证实:脊髓电刺激能够激活皮层和纹状体后外侧神经元,抑制脑皮层-基底节的病理性β节律,最终改善运动。脊髓电刺激还有激活脑皮层、调节脑供血和保护神经结构的作用。脊髓电刺激能够激活感觉皮层,同时也会干扰丘脑和顶叶神经元的活跃程度。功能磁共振或者PET的神经影像学实验发现脊髓电刺激能够激活对侧丘脑、中央后回、运动前区和扣带回前部。此外,脊髓电刺激能够增加运动皮层、扣带回后部、岛叶的血供,降低丘脑内侧部的血供。最后,动物研究发现脊髓电刺激能够保护多巴胺神经元的存活,调控、重塑黑质-纹状体神经环路的功能和结构。脊髓电刺激的这些作用都有助于帕金森病患者步态的改善。

  脊髓电刺激不仅能够调控皮层-基底节核团,还能激活脊髓内的运动神经环路。帕金森病患者的脑和脊髓都存在路易氏小体,这意味帕金森病患者存在广泛的脑-脊髓多巴胺能神经通路病变,出现神经传导束数量减少和运动神经环路损害。正常运动通路中有相当比例的神经传导束形态完好,但其突触连接却处于静息状态。这些静息的神经连结代表运动环路存在一定的储备功能,或许可以通过神经可塑性的表达得以激活,从而改善运动能力。

  基于此理论,Wagner通过脊髓电刺激治疗脊髓损伤患者,结合康复训练能够恢复截瘫患者的行走功能。不少学者认为脊髓电刺激可调控参于本体感觉和触觉反馈环路的神经纤维,并产生的募集效应,从而提高脊髓神经环路和中央模式发生器网络的兴奋性,增加参与运动通路的神经传导束连结。

  1978年,Gildenberg首次采用脊髓电刺激调控高段颈髓治疗运动障碍,但疗效并不理想,临床应用也少。2009年,Fuentes在小鼠帕金森病模型的实验中发现上胸段脊髓电刺激能够改善步态,这为脊髓电刺激治疗步态障碍提供了基础。随后,不同中心的临床研究发现:脊髓电刺激在治疗慢性疼痛伴帕金森病的患者时能够同时改善步态障碍。Emerson分析2010年~2013年的相关文献发现:24名帕金森病患者接受脊髓电刺激治疗后UPDRS运动评分多有改善,但这些研究中脊髓电刺激主要用于治疗疼痛,脊髓电刺激电极放置节段、调控参数也不尽相同,疗效尚难以统一评估。

  脊髓电刺激的参数设置是成功治疗步态障碍的重要因素。主要的参数有电极片形状、电极点正负极选择、电流脉冲模式、电流波宽、波幅和频率。不同的参数会出现不同的电场,影响神经环路的信号传递,改变靶点组织的功能。脊髓电刺激电极按照形态可分为穿刺柱状电极和外科板状电极,前者通过穿刺针即可将电极植入硬膜外腔,软组织损伤少,缺点是电流方向不集中、刺激效率低和电极移位可能性大;后者则需要切开皮肤肌肉,但可以在直视下将电极置入硬膜外间隙,电场集中,刺激效率更高,电极移位可能性小。

  电极正负极性的设置会改变电场空间分布,影响脊髓内不同神经纤维的阈值,Fuentes认为设置横向电流方向从理论上更有利于步态的改善,但限于临床实际情况,还没有得到确切的证据。如何选择脊髓电刺激的频率?这是治疗帕金森病步态障碍的热点问题。多巴胺能神经元剥夺的动物实验发现:在300Hz以内,随着脊髓背柱刺激频率的增加,激活的神经纤维突触活动数逐渐增多,步态改善的程度亦增加。脊髓电刺激频率为300Hz时,疗效最好。因此,生理刺激频率的上限可能是300Hz,高于该值反而会阻断神经生理信号的传递。

  在临床研究中,多数患者还是使用5Hz~130Hz的低频刺激,使用300Hz的患者很少,这与目前设备输出功率、耗电量和治疗需要兼顾疼痛有一定的关系。

  脊髓电刺激能够调控脊髓背柱的神经纤维,抑制帕金森病皮层-基底节神经环路病理性振荡;此外,它还能够提高中枢神经系统运动通路的兴奋性,激活静息状态神经传导束的突触连结。在动物实验验证上述理论的基础上,临床研究进一步证实了脊髓电刺激治疗帕金森病步态障碍的有效性。目前,我们需要设计大样本、针对帕金森病运动症状的脊髓电刺激临床试验,以明确疗效、优化调控参数和规范治疗流程。此外,医师需要同科技工作者合作开发出组织相容性更好、刺激模式更丰富的脊髓电刺激电极,从而提高刺激效能、增加神经调控模式。

  来源:舒伟,张晓华.脊髓电刺激治疗帕金森病步态障碍的研究进展[J].立体定向和功能性神经外科杂志,2019,32(04):250-253.

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